6月12日，我校杨李研究员、北京大学徐成冉教授与美国宾夕法尼亚大学Erfei Bi教授合作，在Nature Communications期刊发表题为“PAR3-mediated coordination of hepatocyte proliferation, maturation, and architecture in liver development and regeneration”的研究论文。该研究揭示了极性蛋白PAR3通过限制ERK/MAPK信号活性，协调肝细胞增殖、胆小管延伸、功能成熟和再生重塑的分子机制。

肝脏功能高度依赖精密的细胞极性。相邻肝细胞顶端膜共同形成胆小管，是胆汁排泄的起始通道；基底侧面则面向肝窦血流，承担营养和代谢物交换。然而，发育中的肝细胞如何把细胞分裂、极性建立、胆小管扩展与功能成熟整合起来，一直缺乏系统解释。

本研究结合小鼠与人类胚胎肝脏模型，利用免疫荧光、活细胞成像、单细胞转录组、ATAC-seq、基因敲除和外植体培养等方法发现，肝细胞极性和原始胆小管在肝母细胞阶段即已启动，并与胞质分裂位点紧密相关；随后胆小管伴随肝细胞分化和定向细胞分裂逐步延伸，形成更连续的管状网络（图一）。

图一 小鼠与人类肝脏发育过程中肝细胞极性及胆小管结构的建立

机制上，PAR3并非极性启动的简单“开关”，而是胆小管延伸和肝细胞成熟的关键协调因子。Pard3缺失后，胆小管显著缩短、微绒毛结构受损，肝细胞成熟延迟并异常增殖。进一步研究表明，PAR3可将部分IQGAP1限制在紧密连接区域，从而抑制基底侧RAF–MEK–ERK信号过度激活；PAR3缺失则导致IQGAP1重定位、ERK/MAPK活性升高，扰乱肌动蛋白骨架和分裂方向，最终阻碍胆小管延伸。

药理学实验显示，MEK抑制剂可恢复Pard3缺失小鼠肝叶外植体中的胆小管长度，并促进肝细胞成熟；在人类胚胎肝脏外植体中，抑制ERK/MAPK信号同样促进胆小管延长和肝细胞发育。在70%部分肝切除模型中，PAR3缺失还会导致胆小管重塑异常、肝细胞持续增殖和肝功能恢复受损，说明该信号轴也是肝脏再生过程中结构重建的重要调控因子。

图二 PAR3-ERK/MAPK信号轴在调控胆小管延伸和肝细胞成熟发育中的作用模型

该研究建立了连接细胞分裂、肝细胞极性、胆小管生物发生和功能成熟的整合模型（图二），为理解肝脏发育与再生提供了新的机制框架，也为胆汁淤积、肝衰竭及体外成熟肝细胞/肝脏类器官构建等研究提供了潜在思路。

该研究由内蒙古大学、北京大学和美国宾夕法尼亚大学合作完成。内蒙古大学杨李研究员、北京大学徐成冉教授与宾夕法尼亚大学Erfei Bi教授为论文共同通讯作者。北京大学基础医学院研究生周昱衡、王磊、张卫光教授，以及宾夕法尼亚大学Junya Hayase博士等研究人员对该工作作出了重要贡献。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-73856-w

（来源：科学技术处      编辑：武涛       审核：李文娟       终审：阿茹娜）